Los científicos del Instituto Scripps de Investigación han encontrado
lo que puede ser una de las principales causas de la hidrocefalia
congénita, uno de los trastornos neurológicos más comunes de la infancia
que produce debilidad mental, ya veces la muerte en los niños
prematuros y recién nacidos.
La Hidrocefalia, que consiste en la acumulación de exceso de líquido
cefalorraquídeo en el cerebro, afecta a aproximadamente 1 de cada 500
niños en los Estados Unidos.
En la actualidad sólo existe un tratamiento sintomático, la
colocación quirúrgica de una derivación para drenar el exceso de
líquido. Los investigadores quieren saber las causas de la afección,
para que puedan encontrar la manera de prevenirla y tratarla.
Los científicos han sabido desde hace algún tiempo que la
hidrocefalia estaba vinculado a los eventos hemorrágicos en el cerebro
en desarrollo, pero la razón de la vinculación no ha sido clara.
El estudio aparece en una edición reciente de la revista Science
Translational Medicine. El nuevo estudio en ratones ahora sugiere que la
hidrocefalia puede ser provocada por niveles anormales de ácido
lisofosfatídico (LPA). El LPA es un lípido en la sangre que puede entrar
en el cerebro en altas concentraciones durante los eventos de sangrado,
con profundos efectos sobre las células del cerebro en desarrollo.
El estudio demostró que la sangre y el LPA actua a través del mismo
receptor (los receptores son proteínas a las que uno o más tipos
específicos de moléculas de señalización se unen) para producir defectos
en el cerebro de ratones en desarrollo, que llevó a la hidrocefalia
severa, la eliminación genética de una determinada receptor LPA o
pre-tratamiento con un compuesto que bloquea el receptor puede
prevenirse en gran medida de la condición.
“Esto proporciona una prueba de concepto para el tratamiento médico
de esta enfermedad”, dijo Jerold Chun, profesor de Investigación Scripps
y su Dorris Centro de Neurociencias y autora principal del nuevo
estudio “, y también sugiere que este mecanismo de participación de LPA
puede ser relevantes para otras enfermedades neurológicas asociadas con
el desarrollo del cerebro alterado. ”
Un momento de Eureka
El Laboratorio Chun se especializa en el estudio de moléculas de
señalización de lípidos, que actúan en el cerebro en desarrollo,
incluida la LPA. El LPA se produce normalmente en el cerebro del feto en
rápido crecimiento, y parece ser importante para el desarrollo normal
de los nervios “progenitoras” en las células. Pero cuando los
investigadores agregaron concentraciones anormalmente altas de LPA a los
cerebros de fetos de ratones, encontraron un efecto inesperado en el
desarrollo del cerebro.
“Cuando nos fijamos en su condición de recién nacidos, se
sorprendieron al ver que el cerebro estaba lleno de líquido “, dijo el
estudiante postdoctoral Yun Yung. “Fue un momento Eureka, porque nos
dimos cuenta de que la LPA podría ayudar a explicar la hidrocefalia”.
Al revisar la literatura médica sobre la condición, Chun Yung señaló
que se asocia a menudo a eventos de sangrado cerebral en el útero y por
lo general también ofreció algunas estructuras del cerebro mal
desarrolladas. “Nuestros experimentos con LPA han conectados los dos
conjuntos de resultados”, dijo Yung, “porque LPA está involucrada en la
coagulación sanguínea y pueden alcanzar concentraciones muy altas
durante las hemorragias, además, nuestro LPA -en cerebros de los ratones
expuestos se detectaron anomalías estructurales, como los reportados en
los casos en humanos. ”
El líquido cefalorraquídeo protege al cerebro, le proporciona los
nutrientes básicos, y normalmente es producido por el plexo coroideo
membrana- en las cámaras llenas de líquido del cerebro conocidas como
ventrículos. Las células ependimarias que recubren estos ventrículos
tienen extensiones que se cree que pueden promover el flujo normal del
líquido.
“En nuestro ratones expuestos a LPA, había manchas en la pared
ventricular, donde estas células ependimarias habían desaparecido, lo
que podría haber dado lugar a una interrupción del flujo normal del
líquido cefalorraquídeo”, dijo Yung. Las Estructuras de los ventrículos
que normalmente permiten el correcto drenaje de fluido también parecen
estar parcialmente bloqueado por el crecimiento excesivo de las células
inadecuada, lo que podría haber contribuido a la acumulación de líquidos
que dañan el cerebro.
Los investigadores fueron capaces de repetir estos efectos con el LPA
que contienen normales fracciones líquidas de la sangre, lo que
demuestra que los eventos hemorrágicos plausibles, puede producir
hidrocefalia mediante el aumento de la exposición del cerebro a la LPA.
Para investigar cómo el LPA ejerce este efecto, el equipo produjo
ratones que carecen genéticamente de uno o ambos de los dos receptores
LPA- 1 y LPA 2 -a los que el LPA se puede unir en las células
progenitoras de la construcción de ventrículo-fetal, encontrando que el
receptor LPA1 estaba obligado a producir hidrocefalia. “La idea aquí es
que el exceso de LPA hace que estas células progenitoras ventriculares
pueden obtener las señales equivocadas en el desarrollo a través de sus
receptores LPA, por lo que los ventrículos cerebrales tienen entonces un
desarrollo anormal”, dijo Chun.
En una demostración final, el equipo de pre-tratamiento a los ratones
normales del feto con un compuesto que bloquea la activación de los
receptores LPA1, y encontró que incluso después de la exposición LPA,
sus signos de hidrocefalia se redujeron considerablemente.
Mirando hacia el futuro
Los medicamentos que bloquean LPA1, en la actualidad se están
desarrollando para otras enfermedades como la fibrosis pulmonar, y el
nuevo hallazgo del laboratorio de Chun puede llevar a las empresas de
biotecnología o farmacéuticas para estudiar su uso en la hidrocefalia.
“Si había un bebé que estaba en riesgo de una lesión a la madre, una
infección o evidencia de sangrado entonces, en principio, se puede
tratar con una acción corta de LPA1 bloqueador para prevenir o reducir
la hidrocefalia”, dijo Chun.
El descubrimiento de que el exceso de LPA puede causar estragos en el
cerebro en desarrollo podrían tener implicaciones más amplias, así. Las
Concentraciones anormalmente altas de la LPA puede ser generada por las
células del cerebro del feto por sí mismas, también está produciendo
anormal de señalización de LPA. Por otra parte, la esquizofrenia, el
autismo y otros trastornos del desarrollo cerebral también se han
vinculado a eventos de sangrado y las infecciones del feto, así como
alteraciones ventriculares.
“Es algo que tenemos que investigar más”, dijo Chun, “pero puede ser
que el exceso de exposición LPA en el cerebro de un niño por nacer puede
tener una variedad de efectos adversos en el desarrollo, dependiendo de
la parte del cerebro que está expuesto, la etapa del desarrollo del
cerebro, y la duración de la exposición. ”
Los miembros Adicional del laboratorio de Chun que contribuyen al
estudio, “Señalización de ácido lisofosfatídico mayo Iniciar
hidrocefalia fetal”, se Tetsuji Mutoh, ahora en el Instituto Nara de
Ciencia y Tecnología; Mu-en Lin, Kyoko Noguchi, Richard R. Rivera, Ji
Woong Choi, ahora en Gachon Universidad de Medicina y Ciencia en Corea, y
Marcy A. Kingsbury, ahora en la Universidad de Indiana. Para más
información, consulte http://stm.sciencemag.org/content/3/99/99ra87 .
Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud,
la Fundación Nacional de Ciencias, y la Asociación de Hidrocefalia
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